Nacido en la plaza de la Pelota (actual plaza de Mariano Benlliure) en 1569. Hijo de Francisco Castro Palafox y Castellana de Bellvis. Bautizado con el nombre de "Joan Guillem" en la Parroquia de San Martin el 3 de noviembre de 1569.

Autor teatral y poeta, escribe en castellano. En 1592 ingresa en el Circulo Literario conocido como Academia de Nocturnos, utilizando el seudónimo de Secreto.

En 1593 es nombrado Capitan de Caballeria de la Costa del Reino de Valencia al mando de 100 jinetes, encargado de la vigilancia y control costero ante los ataques de los piratas corsarios.

En 1595 contrae matrimonio con la Marquesa Girón de Rebolledo (hija del señor de Andilla) de la que tuvo una hija a la que impusieron el nombre de Juana. Ambas moririan con escasa diferencia de tiempo sobre el año 1600. Según algunas fuentes con anterioridad habia estado casado con Helena Fenollar de la que se divorció posteriormente.

En 1602 entra al servicio de Carlos de Borja, duque de Gandia, ejerciendo el cargo de procurador general. En 1606 marcha a Italia al servicio del virrey de Nápoles, Juan Alonso Pimentel Herrera, conde de Benavente y es nombrado gobernador de Scigliano en la provincia de Calabria. Regresa en 1609 a Valencia donde se recupera de una larga y grave enfermedad. En 1616 Guillem de Castro impulsaría otra nueva Academia que llevaría por nombre Academia de los montañeses del Parnaso, pero que no llegaría a alcanzar gran renombre. En 1619 se instala en Madrid a las órdenes del duque de Peñafiel del linaje de los Osuna, en busca principalmente de estabilidad económica.

En Madrid frecuenta la amistad de grandes dramaturgos del Siglo de Oro: Calderón, Luis de Gongora, Tirso de Molina y sobre todo Lope de Vega, al que ya conocía de sus destierros forzosos en nuestra ciudad. En 1623 es nombrado Caballero de la Orden de Santiago, aunque parece que no llegó a vestir sus habitos al estar involucrado en un turbio asunto con la Justicia.

En 1625 contrae nuevo matrimonio con Ángela María Salgado, dama de compañia de la esposa del duque de Osuna. Su nueva esposa treinta años menor que Guillén de Castro poseé una pequeña dote que le permitirá vivir con cierto desahogo los últimos años de su vida.

Fallece en Madrid un 28 de julio de 1631. En nuestra ciudad tiene dedicada una avenida que discurre por la ronda interior.

Algunas de sus obras:

• El caballero bobo (1595-1604)
• Los mal casados de Valencia (1595-1604)
• El amor constante (1596-1599)
• El conde Alarcos (1600-1602)
• Las Mocedades del Cid (1605-1615) su obra más importante
• Las hazañas del Cid (1605-1615) (segunda parte de las Mocedades del Cid)
• El curioso impertinente (hacia 1606)
• Don Quijote de la Mancha (hacia 1606)
• El perfecto caballero (1610-1615)
• El Narciso en su opinión (1612-1615)
• Los enemigos hermanos (hacia 1615)
• El pretender con pobreza (1622-1624)