Nacido en Canals (Valencia) el 31 de diciembre de 1378 y muerto en Roma el 6 de agosto de 1458. Bautizado en la parroquial de Xátiva. Eclesiástico, jurista y diplomático, pero sobre todo papa de la iglesia católica. Nacido con el nombre secular de Alfonso de Borja (Alfons de Borja). Hijo de Domingo Borja y de su segunda esposa Francina. Su padre parece ser que era tintorero aunque hay versiones que apuntan a un linaje algo superior. Sus antepasados oriundos de la población zaragozana de Borja llegaron a tierras valencianas con el rey Jaime I el Conquistador. Una rama de la familia se estableció en Canals y otra rama en Xátiva. Sus restos se encuentran en la ilesia de Santa María de Monserrat en Roma.

Inicia sus estudios en Xátiva y en Valencia donde estudia Artes. En 1394 continúa su formación en el "Estudi General" de Lérida (Universidad) donde se doctora en derecho canónico en 1411 y en derecho civil en 1414, llegando a ser profesor de la materia en el Estudi General, cargo en el que cesa en 1419. En 1411 es nombrado canónigo de la Catedral de Lérida.

Poco a poco va haciéndose un nombre como jurista y diplomático ante la corte del rey Alfonso V el Magnánimo y ante la corte papal de Benedicto XIII (antipapa). En 1410 es nombrado auditor de la Cámara Apostólica del obispado de Lérida. En 1412 actúa como asesor de San Vicente Ferrer en el Compromiso de Caspe. Es artífice de la renuncia en 1429 del antipapa Clemente VIII refugiado en Peñíscola lo que supone el fin del Cisma de Occidente. Este gran éxito verá catapultado su gran prestigio, siendo nombrado obispo de Valencia (entre 1429-1458) para lo cual con anterioridad había recibido la ordenación sacerdotal.

En 1418 es nombrado rector de la Iglesia de San Nicolás y San Pedro Mártir de la ciudad de Valencia. En 1417 entra al servicio de la Corte Real y desde 1420 es vicecanciller del rey Magnánimo, participa en las cortes de Teruel de 1428, y en 1436 en los acuerdos de paz con el reino de Castilla. El 2 de mayo de 1444 es nombrado cardenal por el papa Eugenio IV al conseguir separar a Alfonso V del Concilio de Basilea (Suiza). Desde este momento empieza a residir en Roma y renuncia a sus cargos en la corte de Aragón. Ya nunca más volverá a pisar tierra valenciana.

El 8 de abril de 1455 es elegido Papa como solución de compromiso ante las diversas facciones que se disputaban la mitra del fallecido Papa Nicolás V. El nuevo Papa tendrá como eje de su política exterior, la organización de una cruzada contra los turcos que con la toma de Constantinopla en 1453 ponían en peligro Europa. También es característico su progresivo distanciamiento con el rey Alfonso el Magnánimo que ocupaba Nápoles en disputa con los franceses y con los intereses del Papado. Su antiguo mecenas Alfonso V pretendía que el papa reconociese a su hijo ilegitimo Federico como heredero a la corona de Nápoles, cosa a lo que el papa se negó.

Como anécdota podemos contar que el "Angelus" que diariamente se reza a las doce del mediodía, fue instituido por el papa Calixto III como recuerdo de la victoria de las armas cristianas contra los turcos que se encontraban sitiando la ciudad de Belgrado en 21 de julio de 1456.

Otro aspecto fundamental en su papado es el nepotismo que introdujo en la Santa Sede. El nepotismo o nombramiento de cargos entre familiares, con ser una práctica habitual en la Santa Sede, Calixto III lo elevó a la categoría superior; uno de los familiares que colocó fue a su sobrino Rodrigo de Borja que años más tarde sería elegido Papa como Alejandro VI. Consta que Calixto III tuvo un hijo natural antes de ser Papa habido con una mujer de nombre desconocido que llevaba por nombre Francisco de Borja y que murió en Pisa en 1511.

El 3 de junio de 1455 el papa Calixto III canonizó a San Vicente Ferrer. Según cuenta una leyenda y no pasa de ser más que una leyenda, San Vicente Ferrer le había profetizado en 1409 que sería elegido papa y que él mismo lo canonizaría, como así ocurrió. "Tu serás Papa y a mi me harás santo". Esta leyenda la contaba el propio Calixto III a todo aquel que quisiera escucharla.

Durante su papado se reabrió el caso del juicio contra Juana de Arco que había sido quemada en 1431 en Ruan (Francia) por los ingleses; como resultado de la investigación se determinó que el proceso había sido injusto y ello posibilitó que fuera elevada a los altares, aunque eso si, algunos siglos después. También instauró la fiesta de la Transfiguración en la iglesia católica y en 1456 publicó la bula Inter caetera que otorgaba al reino de Portugal el control de la ruta de las Indias.